Најстарији познати становници ових крајева били су Трибали, после њих на овом подручју се спомињу Мези, у долини Тимока помињу се још и Тимахи, али се о њима сем њиховог имена ништа не зна. Насељени Словени у ове крајеве назвали су се Тимочани, а прве директне вести о Тимочанима односе се на 818.год., када се они већ сматрају формираном словенском групом, те исте године они су се одметнули од Бугара.
Зајечар се први пут спомиње 1466. године у турском тефтеру везаном за становништво видинскога пашалука, а од XVI- XVIII века има мало података о насељу. 1806.год. створени су повољни услови за дизање устанка у овим крајевима Карађорђе је одобрио хајдук Вељку Петровићу, кнезу Милисаву и попу Радосаву да са Тимочанима и Црноречанима дижу устанак и после низа успешних бојева највећи део Крајине и Зајечара је ослобођен. Криза и пропаст Првог српског устанка имали су тешке последице и у овим крајевима. 1833.год. овај крај је коначно ослобођен и припојен Србији. Назив је највероватније турскога порекла. По неким претпоставкама потиче од извесног Саид-Асир паше који је своју војску поставио у долини Тимока у годинама кризним по српску деспотовину.
У близини града се налазе остаци римске царске палате из IV пре нове ере, Фелиx Ромулиана (Гамзиград), која је призната као светска културна баштина под заштитом УНЕСКО-а.
Тимочка Крајина је живела мирно све до 1876. године, када су Србија и Црна Гора ушле у рат са Турцима, потпомажући тиме српске устанике у Босни и Херцеговини, који су дигли буну 1875. године. Ови крајеви су поново постали поприште крвавих борби са Турцима, који су овамо упадали из Видинског пашалука.
Тимочка буна 1883. године је у Источној Србији избила Тимочка буна. Непосредан повод Тимочкој буни је била наредба Владе о одузимању оружја од народне војске. Прво је се побунио бољевачки срез, а одмах затим сокобањски и књажевачки. Буна је захватила и неке делове зајечарског среза, а сам град Зајечар играо је важну улогу у решавању судбине ове буне. Вођи побуне били су локални радикалски прваци: у бољевачком срезу поп Маринко Ивковић, Добросав Петровић и поп Милија Петровић; у сокобањском срезу Љуба Дидић, а у Књажевцу Аца Стојановић, Гавра Аничић и други. Новембар 1883. године је био најтрагичнији месец у историји Зајечара.
Назван је "месецом смрти". Преки суд је изрицао смртне казне, које су већ сутрадан извршаване на Краљевици. Преки суд је у Зајечару осудио 825 учесника буне (94 на смрт, остале на робију, заточење и затвор, док је 70-оро ухапшених ослобођено).
У Београду су похапшени чланови Главног одбора Народне радикалне партије и спроведени пред Преки суд у Зајечару. Неки од њих су пред судом показали слабост, кукавичлук и издајничко држање. Део их је осуђен на смрт, део на затворске казне, а део ослобођен. Никола Пашић, вођа странке, успео је да пребегне у Бугарску, одакле је наставио политичку борбу против режима краља Милана.
Никола Пашић се 1889. године, након абдикације краља Милана, враћа у земљу. Већ 1890. године је изабран за председника Народне скупштине, а 1891. године саставио је свој први кабинет Владе. Период мира и стабилности кратко је трајао. Србији, а у оквиру ње Тимочкој Крајини и Зајечару, било је суђено да у року, краћем од две године, учествује у три велика рата - два балканска и у Првом светском рату.
Након две деценије живљења и рада у миру целу државу (Краљевину Југославију) и ове крајеве захватио је нови ратни пожар, много страшнији и крвавији од предходног. За Краљевину Југославију и зајечарски крај Други светски рат је почео 6. априла 1941. године. Већ 13. априла те године, око четири часа по подне, у Зајечар су ушла једна немачка борна кола и два мотоцикла са приколицом, као предходница немачке војне јединице, која је се кретала из Бугарске и у Зајечар ушла 14. априла.
II светски рат
Борбе за ослобођење Зајечара отпочеле су 6. септембра 1944. године нападом 23. српске дивизије Народноослободилачке Војске Југославије (НОВЈ) на Зајечар. Јединице ове дивизије су већ сутрадан, 7. септембра у 16 часова, ушле у град. Међутим, већ 8. септембра 23. дивизија је се мопрала повући из града, јер су јаке немачке снаге, које су се повлачиле из Грчке (делови Е групе армија), надирале долином Тимока ка Зајечару.
Oслобођење
Тешке и крваве борбе за ослобођење вођене су до краја септембра и првих дана октобра на ширем простору Зајечара заједничким дејством јединица НОВЈ и Црвене армије. У ноћи 7/8. октобра 1944. године јединице 45. дивизије НОВЈ и делови 64. корпуса и 4. механизованог корпуса Црвене армије окончали су ову вишенедељну борбу и ушли у Зајечар. Тиме је овај град коначно постао слободан, развијајући се и градећи у миру до данас.
